Fatih Sultan Mehmed kendini “Sultanul Berreyn Hakanul Bahreyn” olarak tanımlıyor. Bu sözler ise “iki karanın sultanı (Anadolu ve Rumeli), iki denizin hakanı (Karadeniz ve Akdeniz)” manasına geliyordu. Bu ünvanda da görüldüğü gibi Fatih Sultan Mehmed, Anadolu ve Rumeli topraklarının hakimi olmak niyetindeydi. Sultan, Anadolu ve Rumeli’de büyük fetihler yapmış, Fetret Devri’nin etkilerini sona erdirmişti. Fatih’in bu yükselişi, doğudan gelen bir tehlike olan Akkoyunlular ile mücadeleyi gündeme getirdi.
Akkoyunlular, kendilerini Timur İmparatorluğu’nun varisi olarak görüyordu. Bunun yanında Akkoyunlular, Uzun Hasan’la birlikte Anadolu topraklarında büyük bir güç haline gelmişti. Fakat Uzun Hasan bundan daha fazlasını arzuluyordu. Fatih’in bu yükselişi, onun için bir tehlike teşkil ediyordu. Uzun Hasan, Fatih Sultan Mehmed’in başarılarının gölgesinde kalmak istemedi ve kendisine Fatih’i bir rakip belledi. Buna müteakip Osmanlı’nın çeşitli başarılarından rahatsız oldu ve hatta Türk-İslam dünyasının yüzyıllardır çabası olan İstanbul’un fethi dahi Akkoyunlular tarafından bir sevinç vesilesi olarak görülmedi. Osmanlılar 1461 yılında Trabzon’u fethetti; lakin Trabzon’un fethine Akkoyunlular göz koymuştu. Zira Osmanlı’nın bu hamlesi Akkoyunlular ile arasındaki ilişkileri daha da zedeledi ve Akkoyunlular, Osmanlı’ya karşı daha açık ve saldırgan bir tavır takındı.
Akkoyunlular, Osmanlılara karşı bir mücadeleye girişmek niyetindeydi. İlk adım olarak, yanına Anadolu’daki Osmanlılarla arası kötü olan Karamanoğulları Beyliği’ni almaya çalıştı. Ancak Karamanoğulları Beyi İbrahim vefat etmiş ve oğulları arasında taht mücadelesi patlak vermişti. Beyliğin veliahtları Pir Ahmed ve İshak arasındaki mücadelede, İshak’tan Osmanlılara karşı Akkoyunlular ile birlikte mücadele sözü karşılığında Uzun Hasan, taht mücadelesinde desteğini İshak’tan yana kullandı. Buna karşılık Pir Ahmed, Osmanlıların desteği karşılığında bağlılık sözü verdi. Fatih Sultan Mehmed ve Uzun Hasan arasındaki mücadele, Karamanoğulları tahtındaki mücadeleye de yansıdı. Osmanlı’nın desteğini alan Pir Ahmed, 1468 yılında İshak’ı yenilgiye uğratarak Karamanoğulları Beyliği’nin başına geçti. Ancak bu saatten sonra Osmanlılara verdiği sözü tutmadı.
Fatih, Karamanoğulları’nın bu ihanetine cevabını, Karamanoğulları topraklarının önemli bir bölümünü ele geçirerek verdi ve Uzun Hasan’ın emellerini boşa çıkardı. Karamanoğlu Beyi Pir Ahmed, Akkoyunlular sarayına sığındı. Uzun Hasan böylelikle Osmanlılar ile savaş için gerekli olan Karamanoğulları ittifakını kurmuş oldu.
Akkoyunlular, Tokat’a yağma başlattı. Bölgeye birlikleriyle birlikte Amasya sancak beyi Şehzade Bayezid’in gelmesiyle Akkoyunlular çekilmek zorunda kaldı. Bu sıralarda Akkoyunlulara sığınan Karamanoğlu Beyi Pir Ahmed, Akkoyunlu desteğiyle Osmanlıya kaybettiği topraklarını yeniden ele geçirdi. Akkoyunlular, Karamanoğulları Beyliği üzerinden Osmanlı ile savaşırken hadiseler İstanbul’a ulaştı ve Sultan’ı harekete geçirdi. Sefere çıkmak istendi; lakin sefer, kışın yaklaşmasından dolayı bahara ertelendi. Her iki taraf da kışı sefer hazırlıklarıyla geçirdi.
Bu sırada Uzun Hasan, Osmanlılar ile yaşanacak olan harp için destek yahut ittifak arayışındaydı. Karamanoğulları ile birlikte Uzun Hasan’ın en önem verdiği ittifak ortağı Venedik’ti. Çünkü Venedikliler, 9 yıldır Osmanlılar ile savaş halindeydi. Zira Akkoyunlular yapılacak bir ittifaka sıcak bakıyordu. Uzun Hasan’ın ordusunda oldukça az, hatta yok denecek kadar az ateşli silah bulunmaktaydı. Bu durum Osmanlı ordusunda ise tam tersiydi. Zira Akkoyunlular’ın ateşli silahlara sahip olması önem arz ediyordu. İttifak ortağı olan Venedikliler, Akkoyunlular’ın isteği doğrultusunda tüfek teminini sağladı. Ancak Venedik’in yolladığı tüfekler Osmanlı devletinin aldığı tedbirlerden geçemedi ve Akkoyunlular’a ulaşmadı.
Durumdan memnun olmayan Uzun Hasan, Osmanlı devletine bir sulh teklifi sundu. Göre Kapadokya ve Trabzon, Akkoyunlular’a verilecekti. Teklife Osmanlı Sultan Mehmed sert bir şekilde cevap verdi, Uzun Hasan’ı cenk meydanına çağırarak teklifini reddetti. 1473 baharına gelindiğinde Osmanlı ordusu sefer hazırlıklarını tamamladı ve muharebe için doğu sınırına hareket etti.
Osmanlı birlikleri yenilgiyi kabullenmiş geri dönmeyi beklerken, Akkoyunlular cephesinde ise büyük bir sevinç ve coşku hâkim oldu. Akkoyunlular Osmanlılara karşı önemli bir zafer elde etmiş bulunurken, nehri geçip Osmanlıların kovalanması gerektiği savunuldu. Uzun Hasan, tüm ordusunu toplayarak Osmanlıların üzerine yürüdü. Lakin Fatih Sultan Mehmed ani bir karar alarak Fırat’ı daha rahat geçebileceği ve Akkoyunluları yakalayabileceği bir rota üzerinden ilerlemeye başladı. Osmanlı ordusunda büyük bir moral bozukluğu hakimdi. Rota boyunca 6 gün yürüdü ve 11 Ağustos 1473 sabahı, Otlukbeli tepelerinde Akkoyunlular’ın görülmesiyle yürüyüş son buldu.
Akkoyunlular Osmanlılara nazaran stratejik olarak avantajlı bir bölgede konuşlanmış ve Osmanlı öncü birliklerine karşı kazandığı önemli bir muvaffakiyetle Osmanlı karşısına çıkmıştı. Ancak Uzun Hasan’ın işi bu defa zordu, çünkü şimdi arada Fırat yoktu ve on binlerce Osmanlı askeri, Uzun Hasan’ın karşısında Akkoyunlulardan daha iyi bir donanımla durmaktaydı. Fatih, üzerine gelen Akkoyunlular karşısında orduyu düzene sokma çabasına girişti. Osmanlı ordusunun sol kanadında Şehzade Mustafa, sağ kanadında Şehzade Bayezid bulunuyordu. Fatih ise merkezde yeniçeri ve kapıkulu sipahilerini yönetmekteydi.
Savaş iki ordunun hücumu ile 11 Ağustos 1473’te başladı. Akkoyunlu mızraklıları, merkezdeki Osmanlı öncülerini aşıp Osmanlıları hazırlıksız yakalamayı hedefliyordu. Öncü birliklerine karşı süvari birliklerini de harekete geçiren Uzun Hasan, Osmanlı birliklerini kuşattığı sırada Osmanlı ordusunun merkezinde bir hareketlilik gelişti. Osmanlı Sultanı’nın emri ile yaylım ateşi başlatılmış ve bu ateş Akkoyunlular’ın üzerine kâbus gibi çökmüştü. Uzun Hasan, Venedikliler aracılığıyla teminini sağlamaya çalıştığı ateşli silahların etkisini izlemekten başka bir şey yapamadı.
Akkoyunlular gafil avlanmıştı. Fatih Sultan Mehmed, şimdi sayısal üstünlüğünü kullanmaya koyulmuştu. Bu iş için ordunun kanatlarındaki Şehzade Bayezid ve Şehzade Mustafa görevlendirilmişti. Şehzadelerin hücumu üzerine Sultan Mehmed, merkezdeki kuvvetlerini top atışlarını devam ettirerek ileri hatta taşıdı. Osmanlılar savaşta avantajı yakalamış, Uzun Hasan ise Otlukbeli ovasına gelirken yakaladığı avantajı tamamen kaybetmişti. Osmanlı birlikleri Uzun Hasan’ın bulunduğu bölgeye kadar ilerlemişti.
Şehzade Mustafa, Akkoyunlu sağ kanadını neredeyse çökertmiş ve ileri doğru ilerlemeyi başarmıştı. Yardıma gelen takviye kuvvetler, Osmanlıların bu üstünlüğünü sağladı. Bu sırada Akkoyunlu sağ kanadının emanet edildiği Uzun Hasan’ın oğlu Zeynel, Şehzade Mustafa’nın birlikleri tarafından öldürüldü. Bu olay savaşın kader anıydı. Fatih Sultan Mehmed, Akkoyunlu ordusunun düzenini alt üst etmişti. Uzun Hasan ise Akkoyunlu ordusunun sağ kanadının merkeze itilmesi ve oğlunun ölümüne yakından tanık olmuştu.
Akkoyunlu sağ kanadı tamamen çöktü. Buna müteakip Şehzade Mustafa’nın birlikleri, direkt olarak Uzun Hasan’ın bulunduğu merkeze hücum etti. Uzun Hasan, bu olayla birlikte savaşın kaybedeni olduğunu fark etti. Üzerine gelen Osmanlıların etrafını sarmasından korkarak savaş sahasını terk etti. Osmanlılar onu takip edebilirdi; bu nedenle kendisine çok benzeyen bir Akkoyunlu askerine kıyafetlerini giydirdi. Osmanlılar bu kişiyi esir aldığında, Uzun Hasan çoktan bölgeden ayrılmış olacaktı. Öyle de oldu. Uzun Hasan savaş sahasını terk etti.
Osmanlılar merkeze ulaştı ancak Uzun Hasan ele geçirilemedi. Hâlâ Osmanlıların sol kanadında, Bayezid ile Uğurlu Mehmed arasındaki mücadele devam etmekteydi. Mücadelenin son bulması için ele geçirilen Akkoyunlu sancağı Bayezid’in sancağının yanına kondu. Bunu gören Uğurlu Mehmed, durumun farkına vararak geri çekildi. Ancak neredeyse her şey sona ermişti.
Osmanlılar için ağır kayıplarla başlayan savaş, Fatih Sultan Mehmed’in kararlılığı ile başarıya ulaştı. Bu zafer, Osmanlıların yeni bir doğu siyaseti oluşturmasına vesile oldu. Nitekim Osmanlıların doğudaki ilerleyişi için mühim bir engel olan Akkoyunlular, bu mağlubiyetle birlikte yaklaşık 30 yıl sonra tarih sahnesinden silindi.